Джонсон не просто стоял у истоков, а был пионером Блюза и Джаза. Играл на гитаре и банджо. Он начал играть в многочисленных кафе Нового Орлеана, а в 1917 году уехал в Европу, играл там в различных коллективах, а однажды даже с оркестром Южных синкопаторов Уилла Мэриона Кука (Will Marion Cook's Southern Syncopated Orchestra). Когда он вернулся домой в Новый Орлеан в 1918 году, он узнал, что вся его семья, за исключением брата, погибла во время эпидемии гриппа. Он и его выживший брат, Джеймс "Стэди Ролл" Джонсон (James "Steady Roll" Johnson) переехали в Сент Луис,где Лонни продолжил заниматься музыкой, играл с "Джазовыми маньяками" (Jazz-O-Maniacs) Чарли Крэза и с Фэйтом Мэрэйблом (Fate Marable) в его "Оркестре речного судна на Миссиссиппи" (Mississippi riverboat bands).
В 1925 году Джонсон женился на исполнительнице блюзов Мэри Джонсон и выиграл гранд у спонсора - звукозаписывающей компании Okeh. Часть полученных денег он потратил на запись в этой компании. На протяжении 1920-х годов он записывался с различными бэндами и исполнителями, включая Эдди Лэнга, Луиса Армтсронг и его Горячую Пятерку и оркестр Дюка Эллингтона. В 1930-х годах Джонсон переезжает в Кливленд, штат Огайо, где работает с Оркестром Патни Дэндбриджа (Putney Dandridge) а затем на шинной фабрике и сталелитейном заводе. В 1937 году уезжает в Чикаго и играет с Джонни Додсом и Джимми Нуном. Джонсон играл до конца своих дней, но часто оставлял музыкальный бизнес чтобы просто наслаждаться жизнью. В 1963-м он снова ненадолго присоединился к оркестру Дюка Эллингтона.